Значение показателей процессов пероксидации липидов, иммунологических маркеров воспаления в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста (стр. 1 )

государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования

«Тюменская государственная медицинская академия»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

НИКОГОСЯН

Анна Спартаковна

Значение показателей процессов пероксидации липидов, иммунологических маркеров воспаления в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста

14.01.08 − педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Тюмень − 2014

Заключение................................................................................................... 95

Выводы....................................................................................................

Практические рекомендации................................................................

Список литературы................................................................................

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА – бронхиальная астма

БОС – бронхообструктивный синдром

ДК – диеновые коньюгаты

ИДС− вещества с изолированными двойными связями

ИЛ – интерлейкины(IL)

ИОЛ − индекс окисленности липидных компонентов

Кат – каталаза

КД –кетодиены

ЛФХ – лизофосфатидилхолин

ОБ – острый бронхит

ОРИ− острая респираторная инфекция

ООБ – острый обструктивный бронхит

ПОЛ – перекисное окисление липидов

СНН – степень ненасыщенности липидов

СННожк − степень ненасыщенности остатков жирных кислот

СОД – супероксиддисмутаза

СРО − свободнорадикальное окисление

СТ− сопряженные триены

СФМ – сфингомиелин

ФС − фосфатидилсерин

ФХ – фосфатидилхолин

ФЭА – фосфатидилэтаноламин

ХЭ - холинэстераза

ШО – шиффовые основания

Эц - эритроцит

GINA – междунородный консенсус по бронхиальной астме

IgE – иммуноглобулин Е

β –АРМ Эц – бета-адренергическая реактивность мембран эритроцитов

RSV−респираторно − синцитиальный вирус

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В 80% случаев бронхиальная астма у детей формируется в раннем возрасте, причем нередко уже на первом году жизни и длительное время протекает под маской обструктивного бронхита [68].

Клиническая симптоматика обструктивного инфекционного бронхита и вирус-индуцированного обострения бронхиальной астмы у детей раннего возраста имеет однотипную картину. В настоящее время для уточнения диагноза БА у детей раннего возраста (2-3 года) используются данные семейного и аллергологического анамнеза, и как минимум 3-х- кратного повторения БОС, не связанного с инфекцией (Asthma Predictive Index) [75]. Функциональные и специфические аллергологические методы для постановки диагноза в раннем возрасте мало доступны и дорогостоящие и, кроме того некоторые из них используются больше для оптимизации подбора базисной терапии (GINA, 2011г.).

Известно, что инфекционный фактор часто приводит к обострению, а возможно и к формированию аллергической патологии у детей с неблагоприятной наследственной предрасположенностью по атопии [75]. В данном аспекте заслуживает внимания теория нарушенной проницаемости барьерных структур, что усиливает воздействие аллергенов на орган мишень, будь то эпидермальный эпителий или слизистые верхних и нижних дыхательных путей [68, 75]. Нарушение структурной организации мембран клеток при острых вирусных заболеваниях может рассматриваться своего рода, как один из механизмов запуска аллергического воспаления на слизистой и формирования гиперреактивности бронхиального дерева [41, 68, 75].

В патогенезе инфекционной патологии бронхов, особенно протекающих с БОС и БА немалое место занимает свободно-радикальное окисление липидов. Подвергающиеся пероксидации липиды, в частности ненасыщенные, являются источником биологических активных веществ, в частности лейкотриенов (LTD4) [75]. Цистеиновые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) вызывают обструкцию, гиперреактивность и развитие воспалительной экссудации в дыхательных путях при бронхиальной астме. Цистеиновые лейкотриены также могут способствовать развитию гипертрофии и ремоделированию гладкомышечных клеток дыхательных путей. В настоящее время остаются не изученными процессы пероксидации, протекающих в раздельных фракциях ненасыщенных и насыщенных липидов при различных формах бронхитов у детей раннего возраста, в том числе и с атопической предрасположенностью. Возможно, изучение этих процессов приведет к более четкому пониманию запуска аллергического воспаления в бронхиальном дереве у детей раннего возраста, возможно и к более ранней диагностики БА.

Основная роль в формировании БА отводится также и иммунологическому статусу ребенка. Известно, что в норме у детей на 1−м году жизни происходит переориентация иммунного ответа с Th2 − пути (IgE − зависимый) на Th1 − иммунный инфекционный ответ. У детей с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям сохраняется IgE − зависимый статус и ключевую роль в этом процессе играет интерлейкин 4 (IL 4). Эффекты других интерлейкинов, участвующих в индукции IgE, эозинофилов при аллергических заболеваниях изучены недостаточно. Известна роль IL 2 при аллергических заболеваниях: активность повышается при вновь диагностируемой БА, а снижается при проведении специфической иммунотерапии, т. е. при антигенной стимуляции. Интересна роль в иммунологическом статусе инфекционно-зависимой БА цитокина IL 10, относящегося к цитокинам врожденного иммунитета, он генотипически связан с пищевой аллергией [147]. При инфекционной патологии IL 10 отражает интенсивность как локального, так и системного ответа на инфекцию, кроме того подавляет продукцию IL 2 и IFN-γ [2, 31,130]. Возможно, изучение активности IL 2 и IL 10 при обструктивном бронхите и при вирус-индуцированном обострении бронхиальной астмы у детей раннего возраста позволит выявить особенности запуска и течения воспалительного ответа в слизистой бронхиального дерева.

Воспалительный процесс, как известно, приводит к формированию гиперреактивности бронхиального дерева и клиническому проявлению респираторных симптомов при БОС. Одним из механизмов, участвующих в регуляции просвета бронхиального дерева и приводящему к гиперреактивности бронхов рассматривают вегетативную нервную систему. Холинергические мотонейроны, высвобождающие нейротрансмиттер ацетилхолин (АЦХ), является мощным стимулятором сокращения гладкой мускулатуры бронхов. Активность фермента, гидролизирующего остатки АЦХ, сывороточная холинэстераза (ХЭ) опосредовано определяет парасимпатическую регуляцию функций внутренних органов. Как показали исследования [38] ХЭ сыворотки крови увеличивается при заболеваниях почек, гипертонической болезни при язвенной болезни желудка, и при БА. В то же время снижение активности симпатического влияния, опосредованного через надпочечники, также приводит к бронхоспазму [34, 68, 75]. В исследованиях и (2003г) показано, что β − адренергическая реактивность мембран эритроцитов (β − АРМ), как модель, отражает не только адаптационные возможности организма в ответ на гипоксическое состояние и внедрение инфекционного агента, но и дает характеристику рецепторного состояния симпато − адреналовой системы организма, в том числе и β2 − адренергической гиперреактивности бронхиального дерева у детей с бронхообструктивным синдромом (БОС). В связи с этим, представляет интерес изучение этих показателей у детей раннего возраста при исследуемой бронхолегочной патологии.

Учитывая выше изложенное, в настоящей работе поставлена цель:

изучить показатели процессов переокисления мембранных липидов, иммунологических показателей воспаления и вегетативного дисбаланса при различных формах бронхитов и определить их значение для диагностики БА у детей раннего возраста.

Цель исследования определила следующие задачи:

1.  Определить активность цитокинов IL 2 и IL 10 у детей раннего возраста при бронхитах и обострении БА.

2.  Изучить β−адренергическую реактивность мембран эритроцитов и холинэстеразную активность плазмы, как относительные показатели вегетативной дисфункции бронхиального дерева у детей раннего возраста при бронхитах и при вирус-индуцированном обострении БА.

3.  Изучить липидную структуру мембран эритроцитов у детей раннего возраста при бронхитах и при обострении БА на фоне острой респираторной инфекции.

4.  Исследовать состояние активности ПОЛ в насыщенных и ненасыщенных жирных кислотах и показателей антиоксидантной защиты мембран эритроцитов у детей раннего возраста при бронхитах и при обострении БА на фоне острой респираторной инфекции.

5.  На основании биохимических и иммунологических результатов исследования разработать модель математического прогнозирования атопической бронхиальной астмы, спровоцированной инфекцией у детей первых 3-х лет жизни.

Научная новизна исследования. Впервые исследована активность IL 2 и IL 10 в сравнительном аспекте при различных формах бронхитов и обострении БА на фоне респираторной инфекции у детей раннего возраста.

В работе впервые изучена активность β−АРМ Эц и сывороточной ХЭ у детей при БОС и остром бронхите, как относительные показатели адренергической и холинергической гиперреактивности бронхиального дерева.

Впервые в настоящей работе проведено комплексное изучение показателей процессов пероксидации липидов с дифференцированным определением фракций насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, антиоксидантной защиты у детей раннего возраста при различных формах бронхитов и при обострении БА, индуцированной инфекцией.

В результате проведенных исследований новым является разработка математической модели прогноза раннего формирования БА, индуцированной инфекцией у детей первых 3-х лет жизни.

Положения, выносимые на защиту:

1.  Мембранопатологические процессы у детей с БА, индуцированной инфекцией и обструктивным бронхитом с аллергической предрасположенностью характеризуются однотипными изменениями и, в первую очередь, связаны с пероксидацией ненасыщенных жирных кислот.

2.  Установлено, что уровень IL 2 снижен у наблюдаемых пациентов, а уровень IL 10 повышен. Активность IL 2 и IL 10 в группе детей с обострением БА на фоне ОРИ и ООБ с аллергической предрасположенностью изменяется идентично.

3.  Высокий уровень β –АРМ Эц и достоверное увеличение сывороточной ХЭ у детей с клиническим проявлением БОС свидетельствуют о нарушениях адаптационно-трофических процессов в организме и вегетативном дисбалансе на уровне бронхиального дерева.

4.  Математическая модель, разработанная на основе биохимических и иммунологических показателей у наблюдаемых детей, позволяет в 89,95 % случаев даже при первом эпизоде бронхообструкции прогнозировать формирование БА у детей раннего возраста с ООБ на фоне атопии.

Практическая значимость работы. Исследование расширяет имеющиеся представления о ранней диагностике БА у детей раннего возраста.

Предложены критерии прогностического формирования групп риска по развитию БА у детей в возрасте до 3-х лет.

Установлено, что дети, начиная с первых месяцев жизни, имеющие отягощённый семейный и аллергологический анамнез при возникновении первого эпизода БОС должны быть консультированы аллергологом.

Учитывая ранний возраст детей, особенно из групп риска по БА, разработана и апробирована математическая модель с прогнозируемым результатом 72,7%, а верификацией диагноза 79,7%.

Апробация результатов. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Новые здоровьесберегающие тенденции в фармации и медицине». Воронеж, 26-27 апреля, 2011г; Научно - практической конференции Союза педиатров России, «Актуальные вопросы пульмонологии аллергологии», Ханты-Мансийск, 26-27 апреля, 2010г;

Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы педиатрии» г. Тюмень, 27 ноября, 2009г

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований используются в работе педиатрической амбулаторно - поликлинической службы Центра охраны здоровья детей ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1», ММАУ «Городская поликлиника №5». Полученные результаты включены в учебный процесс на кафедре педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение результатов подтверждено актами о внедрении.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано: 9 работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Материалы диссертации представлены:

1.  В журналах, рецензируемых ВАК:

- Медицинская наука и образование Урала. – 2011. -№3. Показатели провоспалительных цитокинов и уровня гиперреактивности бронхов при инфекционном бронхообструктивном синдроме у детей раннего возраста

- Медицинская наука и образование Урала. – 2011. -№4. Структурно-функциональные изменения фосфолипидов мембран эритроцитов и их роль в патогенезе бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста;

- Медицинская наука и образование Урала. – 2012. -№4. Уровень продуктов переоксидации и индекс окисленности липидов мембран эритроцитов у детей с заболеваниями органов дыхания.

2.  В сборниках:

- Проблемы здоровьесбережения дошкольников, учащихся и студентов. Новые здоровьесберегающие тенденции в фармации и медицине. Воронеж, 26-27 апреля 2011г. Показатели провоспалительных цитокинов при бронхиальной астме и обструктивном бронхите у детей раннего возраста.

- Актуальные проблемы педиатрии. Тюмень, 2011г. Показатели β-адренэргической реактивности мембран эритроцитов при бронхообструктивном синдроме у детей раннего возраста.

- Алгоритмы для врача первичной медико-санитарной помощи. Алгоритм диагностики бронхиальной астмы у детей и подростков в условиях стационара. Результаты апробации.

- Межрегиональный cборник научных работ с международным участием. Ярославль, 2012г. Процессы переоксидации липидов мембран эритроцитов у детей с бронхообструктивным синдромом.

- Вестник УГМА выпуск 24, 2012г. Определение индекса окисленности липидов мембран эритроцитов у детей с заболеваниями органов дыхания. Тезисы.

- Материалы VII Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень, 2013. Интенсивность переоксидации в ненасыщенных липидах мембран эритроцитов у детей с заболеваниями органов дыхания

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит 144 страницы машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, 56 таблиц, 10 рисунков.

Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран лично автором. Обработан и проанализирован лично автором в объеме 70 %.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе бронхообструктивного синдрома у детей

В последние десятилетия, преимущественно в развитых странах, отмечается резкое увеличение частоты аллергических болезней. Наиболее социально и экономически значимой является БА. В клинической практике, к сожалению, БА часто не диагностируют, подменяя диагноз понятием «обструктивный синдром», рецидивирующий обструктивный бронхит и т. д. Диагноз БА запаздывает, как правило, на 4−5 лет и более [7, 13, 48]. Бронхиальная астма у детей − это заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима [75].

В «Глобальной стратегии по диагностике и лечению БА у детей 5 лет и младше» (2012г) с целью распознавания диагноза астмы рассматриваются фенотипы одышки в зависимости от частоты и их продолжительности: эпизодическая одышка и многократная. Эпизодическая – чаще связана с клиническими признаками простуды, т. е. респираторной инфекцией, а многократная включает сохранение симптомов кашля и хрипов между эпизодическими обострениями, и могут провоцироваться физической нагрузкой, психогенными факторами и др. Американские исследователи выделяют 3 фенотипа: переходные хрипы (симптомы начинаются и заканчиваются до 3-х летнего возраста; стойкие хрипы (хрипы начинаются в возрасте до 3 лет и продолжаются старше 6 лет); поздние хрипы (хрипы формируются в возрасте после 3-х лет). Клиническая значимость выделения фенотипов одышки в диагностике БА детей раннего возраста до сих пор изучается и оценивается неоднозначно, но дети, страдающие астмой, могут иметь любой из выше приведенных фенотипов, хотя астма развивается значительно реже у детей с эпизодическим и переходным вариантом [168, 182, 190].

Поставить предварительный диагноз БА ребенку 2−5 лет со свистящим дыханием проще при наличии определенных факторов риска. К ним относится семейный анамнез БА, сопутствующая атопическая экзема (атопический фенотип), положительные результаты кожных проб на аллергены, ежедневные (персистирующие) эпизоды свистящего дыхания и отклик на пробное лечение бронходилататорами [87]. Однако на сегодняшний день отсутствует четкое обоснование того, насколько частыми должны быть эпизоды обструкции бронхов у ребенка перед тем, как начать ему длительную терапию ингаляционным кортикостероидом или антагонистами рецепторов лейкотриенов. При этом рекомендуется рассматривать вопрос о диагностике бронхиальной астмы у детей в возрасте до 2 лет при наличии у него более 3 документированных эпизодов обратимой обструкции бронхов в течение 6 месяцев [140, 156, 169].

В согласованном отчете европейской ассоциации практикующих аллергологов (PRACTALL, 2008г), а также в национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012г) выделяют различные фенотипы БА с учетом возраста ребенка и пусковых факторов. Распознавание этих различных фенотипов и тяжести заболевания может помочь в более точной оценке прогноза и стратегий терапии заболевания. В первую очередь рассматривается возможность наличия вирус-индуцированной бронхиальной астмы и бронхиальной астмы, индуцированной физической нагрузкой, в зависимости от фактора, провоцирующего появление симптоматики заболевания. Кроме того, выделен фенотип БА, индуцированной аллергеном, а также БА неясной этиологии (эозинофильный и неэозинофильный). В последнем случае возможен широкий спектр этиологических факторов, включая экспозицию неизвестным аллергенам или раздражающим веществам. Для любого из этих фенотипов является возможным наличие у ребенка атопических состояний, что также должно быть проверено [140].

Кроме клинико-анамнестических маркеров формирования БА в детском возрасте изучаются и специфические маркеры. Основным биомаркером БА признано повышение уровня IgE, также количество нейтрофилов и эозинофилов в БАЛЖ может отражать выраженность аллергического воспаления. Кроме того, в качестве биомаркеров были предложены уровни оксида азота и углерода в выдыхаемом воздухе, эозинофилия может быть полезна для мониторинга ответа на лечение БА, также IL-5 [68].

На сегодняшний день известно, что высокий уровень эозинофильного катионного белка (ESP) в сыворотки крови и носоглотке (NPA-ESP) младенцев с вирусными заболеваниями является независимым фактором риска развития персистирующей астмы, но не совсем чувствительным из-за сложности стандартизации методов определения [172]. Редко выполняется биопсия стенки дыхательных путей в этом возрасте и только по строгим показаниям, поэтому патогенез свистящего дыхания у таких детей изучен слабо. Большая часть подобных исследований проводится у детей, начиная с 5-ти летнего возраста, с уже установленным диагнозом БА [156].

Доказано, что БА у детей является мультифакторным заболеванием с наследственной предрасположенностью, реализация которой осуществляется под воздействием факторов внешней среды. При этом генетический компонент развития бронхиальной астмы представлен комплексным эффектом различных генов, каждый из которых не способен вызывать болезнь, но их определенные комбинации отвечают за повышенную или пониженную вероятность индивидов заболеть при действии соответствующих факторов внешней среды [48, 68].

Роль респираторной инфекции в патогенезе БА как фактора, определяющего фенотипическую реализацию заболевания, а затем его течение и порой исходы, многогранна. Поэтому определение роли инфекции у больных БА давно является актуальной проблемой [178, 184]. Хорошо известно, что острые респираторные инфекции часто становятся причиной обострения БА у детей, т. е. инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма. С другой стороны, сам возбудитель может стать причинно значимым аллергеном. В то же время некоторые инфекционные патогены (вирусы, хламидии, микоплазмы) могут активно влиять на иммунный ответ, способствуя, с одной стороны, вторичному инфицированию дыхательных путей, а с другой − увеличению гиперреактивности и развитию бронхоспазма. Кроме того, больные с атопической формой БА генетически предрасположены к персистирующему течению некоторых вирусных (риновирусы, RVS и др.) и атипичных (внутриклеточных) инфекций [26, 29, 47, 48, 52]. Есть научное предположение: чем более тяжело протекает ОРВИ у детей раннего возраста, тем выше у них риск возникновения БА в последующем. Возможно, этому процессу больше способствует ранее перенесенные бронхиолиты и/или повторные эпизоды свистящего дыхания, индуцированные респираторными вирусами. В результате проспективного наблюдения за 259 детьми в возрасте 0−6 лет жизни в США в 2008 г (Childhood Origins of Asthma (COAST)) были опубликованы результаты: у 90% детей со свистящим дыханием в возрасте до 3 лет жизни были обнаружены вирусы (чаще всего антигены человеческих риновирусов − 48%, респираторно − синцитиального вируса − 21%, парагриппа − 12%, других − 10%). Риск развития БА повышался, если эпизоды бронхообструкций сочетались с сенсибилизацией к аэроаллергенам. Кроме того, 90% детей (26 из 30), у которых до трех лет жизни отмечались бронхообструкции, вызванные риновирусами, к 6 годам имели диагноз БА [67, 142]. Опубликованы результаты кагортного исследования австралийских и европейских ученых о влиянии респираторной инфекции на формирование атопической сенсибилизации и риске последующего развития персистирующей астмы у 263 детей раннего возраста (2007г), где также подтверждается высокий риск развития атопии в связи с риновирусами и RSV, что приводит к развитию воспалительного процесса (как атопического, так и инфекционного) на слизистой бронхиального дерева и запуску программы реконструкции, дифференцировки и роста бронхолегочной ткани [180, 184]. В последующем эти изменения могут приводить к появлению персистирующей одышки / БА. Кроме того, авторы приводят данные о снижении иммунной резистентности к вирусной инфекции в раннем возрасте у детей с высоким риском атопической сенсибилизации.

В последние годы активно изучается значение атипичных внутриклеточных возбудителей семейств Micoplasmataceae и Chlamydiaceae в клинической манифестации БА. Установлено, что по крайней мере, 3 вида микоплазм (M. pneumonia, M. hominis, Ureaplasma urealityticum) способны поражать органы дыхания людей. Хламидии не являются нормальными представителями микрофлоры человека, их обнаружение всегда указывает на наличие инфекционного процесса. Результаты проспективных исследований (продолжительностью до 9 лет) свидетельствует о персистенции C. trachomatis у детей, инфицированных внутриутробно. При этом у 17,6% детей регистрировались аллергические заболевания. При исследовании 40 детей и подростков (33 мальчика и 7девочек) в возрасте от 3 до 16 лет с БА разной степени тяжести, которые находились на стационарном лечении. Полученные результаты свидетельствовали о высокой степени инфицированности детей с БА M. pneumonia и несколько в меньшей степени C. Pneumonia и C. trachomatis − возбудителями оппортунистических инфекций, имеющих тропность к эпителию бронхиального дерева и альвеол. Уровень специфических антител к исследуемым возбудителям не зависел от возраста ребенка, формы и периода БА, продолжительности болезни [85, 99].

Много исследований посвящено изучению взаимосвязи персистенции вирусов герпетической группы и соматической патологии в постнатальном периоде, в том числе заболеваний респираторного тракта. В раннем возрасте острые респираторные инфекции часто протекают с синдромом бронхиальной обструкции. Неоднократно подтверждалась роль цитомегаловирусов в данной патологии. При проведении исследования у детей от 0 до 12 мес. с первым синдромом бронхообструкции и имеющих факторы риска реализации внутриутробной инфекции по данным перинатального анамнеза, был выявлен высокий процент серопозитивных реакций к ЦМВ (цитомегаловирус), ВПГ – 1 (вирус простого герпеса), ВЭБ (вирус Эбштейна − Барр) как в группе детей с синдромом бронхиальной обструкции, так и без него [123].

В работах (2007г), изучение роли различных микроорганизмов в патогенезе хронических обструктивных заболеваний легких у детей представляет собой перспективное направление в понимании основных механизмов аггравации и персистенции этого состояния. С целью определения этиологической структуры инфекционных заболеваний дыхательных путей у детей с БА (средний возраст 7,6 лет) проведено микробиологическое, серологическое и биомолекулярное обследование. Согласно атопическому статусу, клиническим данным и результатам исследования функции внешнего дыхания все участники исследования были разделены на три группы: атопической БА, неатопической БА, рецидивирующим бронхитом. Положительные результаты бактериологического посева орофарингеального мазка у детей с БА выявлены в 53,6% случаях. Культура Heamophillus influence высевалась наиболее часто − 27,9% без достоверных различий между группами. Stapfylococcus aureus выявлялся преимущественно у детей с атопической БА − 18,5%. Высев культуры Streptococcus pneumoniae был отмечен − 5,5%, только у детей с рецидивирующим бронхитом. Серологические маркеры C. pneumoniae выявлены в целом у 25% пациентов БА и только 6,7% у детей с обструктивным бронхитом. Сочетание высоких титров специфических антител классов IgG и IgA, свидетельствующих о настоящей инфекции, отмечено достоверно чаще среди пациентов с БА − в 11,1% случаев, также как и IgG и IgA, свидетельствующих об обострении хронической патологии− 19%. [59, 60, 183].

Этиопатогенез БА нередко связан с грибковой сенсибилизацией [195]. Частота выявления сенсибилизации к грибам при БА варьирует от 30 − 60%. Аллергенами грибов служат споры, поступающие из окружающей среды с воздухом. Споры грибов являются важнейшими аэроаллергенами, важной особенностью их является круглогодичная персистенция. Были обследованы 109 детей. Методом ИФА в крови определяли спекр антител IgE, IgA, Ig G4 к грибковым аллергенам (Alternaria tenuis, Candida albicans, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Cladosporium, Rhizopus nigricans). Из 83 детей, реагировавших положительно аллергены грибов, более половины 59% имели смешанный вариант ответа − у них определялись различные варианты сочетания Ig Е − антител и/или IgG 4, IgA − антител и/или сенсибилизации лейкоцитов и лимфоцитов. Следовательно, у детей преобладала полисенсибилизация к грибковым аллергенам, на каждый аллерген могли выявляться различные варианты аллергических реакций с участием, как антител разных классов, так и сенсибилизированных гранулоцитов и лимфоцитов [76, 115]. В отличие от БА при обследовании детей с ООБ (острым обструктивным бронхитом), развившимся на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ), в возрасте от 5 мес. до 6 лет, этиологическая структура ООБ была представлена аденовирусной инфекцией (14,8%), респираторно – синцитиальной (11,1%), парагриппом (10,2%) и гриппом (6,2%). Реже встречаются бактериальные инфекции, вызванные Chlamydia pneumonia (17,3%) и Mycoplasma pneumonia (8,8%). В трети случаев (31,6%) этиология острых респираторных инфекций остается не расшифрованной. У детей 1 года жизни обструктивные бронхиты чаще вызываются респираторно − синцитиальной инфекцией, в раннем возрасте − парагриппом и респираторным хламидиозом, у дошкольников − аденовирусной инфекцией, гриппом и респираторным микоплазмозом. Тяжелые формы обструктивных бронхитов чаще развиваются при респираторно − синцитиальной инфекции (58,3%), среднетяжелые – при гриппе [26, 29, 101].

В поврежденных тканях повышается чувствительность рецепторов бронхов к внешним воздействиям, в том числе к вирусной инфекции и поллютантам, что значительно увеличивает вероятность развития бронхоспазма [184]. Функция слизистых и серозных желез регулируется парасимпатической нервной системой, ацетилхолин стимулирует их деятельность. Такая реакция изначально носит защитный характер. Однако застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно − респираторной функции легких.

Известно, что холинергическая регуляция просвета бронхов осуществляется непосредственным воздействием на рецепторы гладких мышц органов дыхания. Известно, что холинергические нервы заканчиваются на клетках гладких мышц, которые имеют не только холинергические рецепторы, но и Н1 − гистаминовые рецепторы, β2−адренорецепторы и рецепторы нейропептидов. Высказывается мнение, что клетки гладких мышц респираторного тракта имеют и рецепторы для простагландинов F2a. Активация холинергических нервных волокон приводит к увеличению продукции ацетилхолина и повышению концентрации гуанилатциклазы, которая способствует поступлению ионов кальция внутрь гладкомышечной клетки, тем самым вызывая бронхоконстрикцию. У младенцев м−холинорецепторы развиты достаточно хорошо, что с одной стороны определяет особенности течения бронхообструктивных заболеваний у детей первых лет жизни (склонность к развитию обструкции, продукция очень вязкого бронхиального секрета) с другой стороны, объясняет выраженный бронхолитический эффект м−холинолитиков у этой категории пациентов. Известно, что стимуляция β2−адренорецепторов катехоламинами, так же как повышение концентрации цАМФ и простагландина Е2, уменьшает явление бронхоспазма. Наследственно обусловленная блокада аденилатциклазы снижает чувствительность β2−адренорецепторов к адреномиметикам, что довольно часто встречается у больных БА. Некоторые исследователи указывают на функциональную незрелость − β2−адренорецепторов у детей первых месяцев жизни [34, 49].Зависимость вегетативной нервной регуляции бронхиального дерева от поражения эпителия слизистых оболочек при вирусном поражении (RSV) как in vitro, так и in vivo (у детей с раннего возраста с БА) подтверждено и в исследованиях Papadopoulos N. G., Xepapadaki P. [184]. Вирусы могут непосредственно повреждать М2 мускариновые рецепторы, которые регулируют холинергические ответы отрицательной обратной связи, тем самым увеличивая холинергическую реакцию и приводя к parasempathefically индуцированному бронхоспазму. Также изучаются влияния вирусной инфекции (RVS) на адренергические рецепторы, вызывая констриктор оперативности и снижения β-адренорецепторной релаксации, хотя клиническое значение этого вывода является до сих пор неопределенным [139, 146, 170, 184].

Основные трансмембранные рецепторы − β2−адренорецепторы, которые присутствуют на всех уровнях респираторного тракта, повышают транспорт иона через эпителий, частоту биения ресничек и соответственно и мукоцилиарный клиренс. Глюкокортикостероиды повышают экспрессию β2−адренорецепторов за счет усиления генной транскрипции и могут предотвратить дисрегуляцию − β2−адренорецепторов, наступившую в результате постоянного применения β2 − агонистов [68, 130].

Результаты изучения медиаторов воспаления и клеточной рецепции у детей с хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями позволили выявить нарушения рецепторных механизмов. Они характеризуются повышением отношения А1 /А2 – аденозиновых рецепторов, увеличением М−холинорецепторов, стимуляцией функциональной активности лейкотриеновых, Н−1 гистаминовых и адренергических рецепторов. Это убедительно подтверждает участие рецепторных факторов и различных медиаторов в механизме воспаления и формировании бронхиальной обструкции при бронхолегочных заболеваниях [9, 103].

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12