Клинико-гормональные и молекулярно-генетические характеристики сахарного диабета у детей первого года жизни (стр. 3 )

P1 - достоверность различий, расчитанных по критерию Манна-Уитни

Р2 - достоверность различий средних

При сравнении групп пациентов мы не выявили статистически достоверных различий между антропометрическими показателями при рождении у пациентов с моногенным диабетом в результате мутаций в генах KCNJ11, ABCC8 и INS и пациентов с СД неизвестной этиологии. Хотя в литературе имеются сообщения, что для большинства пациентов с мутациями в гене KCNJ11 характерно наличие дефицита веса и роста при рождении, отражающее дефицит инсулина во внутриутробном периоде.

У пациентов с моногенным СД отмечалось более раннее начало заболевания, при этом уровни гликемии, базального С-пептида, а также потребность в экзогенном инсулине при манифестации СД у пациентов обеих групп достоверно не различались. Частота встречаемости кетоза и кетоацидоза при манифестации СД у пациентов обеих групп также существенно не различалась.

Мы не использовали уровень HbA1c для оценки дебюта СД у наших пациентов, т. к. этот показатель не является достоверным у детей первых месяцев жизни из-за высокого содержания фетального гемоглобина.

Анализ наследственности показал отсутствие отягощенного наследственного анамнеза у большинства пациентов с моногенным СД и СД неясной этиологии, что свидетельствует о высокой частоте спорадических случаев и согласуется с данными литературы.

Анализ клинического течения СД показал высокую частоту транзиторного СД у пациентов группы В, что может быть связано с патологией хромосомы 6, и высокую частоту DEND-синдрома у пациентов с моногенным СД, причем все случаи DEND-синдрома были ассоциированы с мутациями в гене KCNJ11.

Оценка значимости определения уровня маркеров аутоиммунного поражения панкреатических β-клеток.

Наличие высокого титра аутоантител (GAD, IAA, ICA, IA-2) на сегодняшний день считается достоверным показателем аутоиммунного поражения β-клеток поджелудочной железы. В то же время исследование уровня аутоантител (IAA, ICA, GAD, IA-2) не входит в перечень обязательных диагностических мероприятий при манифестации СД у детей 1 года жизни и проводится не во всех регионах Российской Федерации. В частности, по нашим данным аутоиммунные маркеры СД1 типа были определены только у 67% пациентов с дебютом СД от 0 до 6 месяцев жизни и у 38,6% пациентов с манифестацией заболевания от 6 до 12 месяцев, при этом большинство пациентов проживали в Москве и Московской области. Пациенты с дебютом СД от 6 до 12 месяцев и высоким титром аутоантител при манифестации заболевания из дальнейшего исследования были исключены. Пациентам с НСД исследование генов KCNJ11, АВСС8 и INS проводилось независимо от наличия аутоантител.

По нашим данным, повышение уровня антител выше референсных значений среди пациентов с НСД было выявлено у 3 пациентов (6,5%) с генетически подтвержденным моногенным СД и у 1 пациента (2%) с СД неясной этиологии.

При этом у пациентки с мутацией R201C в гене KCNJ11 антитела к GAD были выявлены в высоком диагностическом титре.

Результаты иммунологического обследования пациентов приведены в таблице 8.

Таблица 8.

У всех пациентов с моногенным СД и повышением уровня аутоантител (таблица 8) отмечалась высокая чувствительность к глибенкламиду, что исключает сочетание нескольких форм диабета. Медина периода наблюдения за пациентами после перевода на глибенкламид составила 13 мес. [1; 38]. Динамическое исследование уровня антител у данных пациентов спустя 1 год от начала заболевания не выявило отклонений показателей от референсных значений.

Подобное повышение титра антител выше диагностических значений у пациентов с мутациями в гене KCNJ11 было ранее описано в работах Gach А. et all в 2007 г. и Stoy J. еt all в 2008 г. Кроме того, повышение титра антител к GAD до 5-10 Ед/л было доложено как случайная находка у 1-2% здоровых школьников Hermann R. et all в 2003 г.

ВЫВОДЫ:

1.  Моногенные формы СД в результате мутаций в генах KCNJ11, АВСС8 и INS были выявлены у 58,7% пациентов с НСД и у 18% пациентов с дебютом СД от 6 до 12 месяцев жизни.

2.  В 56,5% случаев причиной НСД являются мутации в генах АТФ-зависимых К-каналов.

3.  По нашим данным 88,8% случаев DEND/iDEND-синдрома были связаны с дефектами гена KCNJ11, что может использоваться как диагностический критерий при проведении молекулярно-генетического исследования у пациентов с дебютом СД от 0 до 12 месяцев жизни.

4.  У пациентов 1 года жизни без DEND/iDEND-синдрома не существует достоверных клинико-лабораторных критериев, позволяющих без проведения молекулярно-генетического анализа дифференцировать пациентов с мутациями в генах KCNJ11, АВСС8 и INS.

5.  Эффективность терапии глибенкламидом была доказана у 66,7% пациентов с мутациями в генах АТФ-зависимых К-каналов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1.  Исследование аутоиммунных маркеров СД1 типа (ICA, GAD, IAA, IA-2) должно проводиться всем детям с дебютом СД от 6 до 12 месяцев жизни для выделения группы пациентов для дальнейшего генетического обследования.

2.  Проведение молекулярного исследования генов KCNJ11, ABCC8, INS необходимо всем пациентам с НСД, а также пациентам с дебютом СД от 6 до 12 месяцев при отсутствии маркеров аутоиммунного поражения β-клеток поджелудочной железы.

3.  Пациентам с дебютом СД от 0 до 12 месяцев жизни с изолированным нарушением углеводного обмена в первую очередь должно быть проведено исследование гена KCNJ11, во вторую очередь – исследование гена INS.

4.  Пациентам с DEND/iDEND-синдромом в первую очередь должно быть проведено исследование гена KCNJ11, во вторую очередь – исследование гена АВСС8.

5.  Пациентам с СД в результате мутаций в генах KCNJ11 или АВСС8 показано назначение терапии производными сульфонилмочевины.

6.  При недостаточной эффективности монотерапии производными сульфонилмочевины пациентам с СД в результате мутаций в генах KCNJ11 или АВСС8 рекомендовано назначение комбинированной терапии глибенкламидом и инсулином пролонгированного действия. При наличии резистентности к производным сульфонилмочевины показана заместительная инсулинотерапия.

Протокол ведения пациентов с дебютом СД от 0 до 12 месяцев жизни.

*В сомнительных случаях рекомендовано проведение генетического обследования

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1.  , , Т. Д.

Михайлова, , . Особенности клинических проявлений, диагностики и лечения неонатального сахарного диабета, ассоциированного с активирующими мутациями в гене KCNJ11. Журнал Педиатрия им. . 2011. Том 90/№1, стр. 48-55

2.  , , . Молекулярно-генетическая верификация и лечение неонатального сахарного диабета, обусловленного дефектами АТФ-зависимых калиевых каналов: результаты наблюдения 9 больных и первое описание мутаций гена ABCC8 в России. Проблемы эндокринологии. 2011. №2. С3-8.

3.  , , . Моногенные формы сахарного диабета. Журнал Фарматека. №16 (2С 65-71.

4.  , , . Мутации в генах KCNJ11, ABCC8 и INS как причина развития неонатального сахарного диабета. Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии» (тиреодология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия). 23-26 ноября 2009 года. Москва. Сборник тезисов стр. 307.

5.  , , . Особенности лечения пациентов с неонатальным сахарным диабетом в зависимости от локализации мутации в гене KCNJ11. Сборник тезисов 5 Всероссийского Диабетологического Конгресса, 23-26 мая 2010 года. г. Москва, стр. 95.

6.  , , . Коррекция сахароснижающей терапии у пациентки 17 лет с перманентным неонатальным сахарным диабетом. Клинический случай. Сборник тезисов 5 Всероссийского Диабетологического Конгресса, 23-26 мая 2010 г., г. Москва, стр. 246.

7.  J. Tihanovich, E. Petraikina, I. Garyaeva, E. Pronina, I. Rybkina, T. Mihailova, A. Timofeev, A. Tiulpakov. Case report: permanent neonatal diabetes mellitus due to a novel mutation in the INS gene. Abstracts for the 36th Annual Meeting of the ISPAD. 27-30 October, 2010, Buenos Aires, Argentina. P/166/FRI/- Pediatric Diabetes 2010. – Volume 11. Supplement 14. P.97-98.

8.  , , Н. Дефекты генов KCNJ11 и АВСС8 как причина развития неонатального сахарного диабета: особенности диагностики и лечения. Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков, Ростов-на-Дону. 16-17 мая 2010 года, стр. 180.

9.  , , . Неонатальный сахарный диабет: от диагностики к лечению. Опыт московского детского городского стационара. Сборник тезисов IХ Московской Ассамблеи «Здоровье Столицы», 16-17 декабря 2010 года, г. Москва, стр. 113-115.

10.  Tihonovich Y. V., Petryaikina Е. Е. ,Ribkina I. G., Stotikova О. V., Zubkova N. А, Тulpakov А. N. The identification of KNCJ11, ABCC8 and INS gene mutations in patients with Infancy-onset diabetes mellitus: results of 2-year investigation. Abstracts for 37th Annual Meeting of the ISPAD, 19-22 October 2011. Miami Beach, Florida, USA. P/224/WED. - Pediatric Diabetes, V.12., Sup.15., p. 118.

11.  , , . Дефекты генов KCNJ11, АВСС8 , INS в структуре причин развития сахарного диабета у детей первого года жизни. Cборник материалов 5 Городской Научно-Практической конференции «Эндокринологические аспекты в педиатрии», Москва, 23-24 ноября 2011 года. С. 45-46.

12.  , , . Дефекты генов KCNJ11, ABCC8, INS в структуре причин развития СД у детей 1 года жизни. Сборник тезисов VI Всероссийского конгресса эндокринологов 27-31 мая 2012 года. С. 623.

13.  Y. Tichonovich, E. E. Petryaikina, I. G. Ribkina, I. V. Garyeva, N. A. Zubkova and A. N. Tulpakov. The treatment experience of adult patient suffering from PNDM due to KCNJ11 mutation. Pediatric Diabetes 2012: Volume 13, Supplement 17, October 2012: P-54-223, Abstracts for the 38th Annual Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), 10-13 October 2012, Istanbul, Turkey, p. 126.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1.  СД - сахарный диабет

2.  НСД - неонатальный сахарный диабет

3.  ПНСД - перманентный неонатальный сахарный диабет

4.  ТНСД - транзиторный неонатальный сахарный диабет

5.  ЛКА*- диабетический кетоацидоз легкой степени (рН крови 7,25-7,3)

6.  СКА* - диабетический кетоацидоз средней степени тяжести (рН крови 7,0-7,24)

7.  ТКА* - тяжелый диабетический кетоацидоз (рН крови <7,0)

8.  Ме - медиана

9.  HbA1c - гликированный гемоглобин

10. DEND - синдром (developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes) – задержка психомоторного развития, эпилепсия, мышечная гипотония, неонатальный сахарный диабет.

11. iDEND (intermediate DEND) – задержка психомоторного развития, мышечная гипотония, неонатальный сахарный диабет.

12. ICA – антитела к β-клеткам

13. GAD – антитела к глутаматдекарбоксилазе

14. IAA – антитела к инсулину

15. IA-2 - антитела к тирозинфосфатазе

16. АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

* Алгоритмы специализированной помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет №3, 2011 год, с.17.

Подписано в печать: 21.02.2013

Объем: 1,0 п. л.

Тираж: 100 экз. Заказ № 000

Отпечатано в типографии «Реглет»

г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39

(4; www. *****

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3