Лечение и качество жизни больных первичным миелофиброзом (стр. 1 )

На правах рукописи

ЛЕЧЕНИЕ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ МИЕЛОФИБРОЗОМ

14.01.21 – Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении «Гематологический Научный Центр» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии, ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.

, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отделения химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний, ФГБУ «Гематологический Научный Центр» МЗСР РФ

Ведущее учреждение: ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени » Минздравсоцразвития России

Защита состоится « » 2012г. в часов на заседании диссертационного совета 208.135.01. в ФГБУ «Гематологический Научный Центр» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ГНЦ МЗСР РФ.

Автореферат разослан «__ »_______________2012г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, к. м.н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

По определению ВОЗ качество жизни (КЖ) – это восприятие индивидами их положения в жизни в контексте культуры и системы ценностей, в которых они живут, в соответствии с их целями, ожиданиями, стандартами и заботами [ с соавт., 2001, 2006]. Качество жизни включает в себя информацию об основных сферах жизнедеятельности человека: психологической, физической, социальной, экономической, духовной, что позволяет дифференциально определить влияние болезни и лечения на состояние больного [, 1999].

Качество жизни пациента является либо главной, либо дополнительной целью лечения:

– качество жизни является главной целью лечения пациентов при заболеваниях неограничивающих продолжительность жизни;

– качество жизни является дополнительной целью лечения пациентов при заболеваниях ограничивающих продолжительность жизни (главной целью в этой группе является увеличение продолжительности жизни);

– качество жизни является единственной целью лечения пациентов в инакурабельной стадии заболевания.

В 1990г. на конференции Национального института рака подтверждено, что качество жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевого лечения после выживаемости и является более важным, чем первичный ответ на терапию [, 1999].

Наиболее показательным являются исследования качества жизни на различных этапах лечения больного: на момент установления диагноза, в ходе противоопухолевой терапии, после окончания лечения. В настоящее время рекомендуют включать оценку качества жизни во все онкологические клинические исследования, связанные как с внедрением новых препаратов, так и при выборе терапевтической тактики в целом. Особое значение это приобретает при ведении онкогематологических больных с хроническим течением процесса, требующих длительной терапии. К таким заболеваниям, в частности, относится первичный миелофиброз (ПМФ).

В течение последнего десятилетия разработаны различные диагностические программы, появились новые подходы к лечению ПМФ. Помимо препарата гидреа, относительно новым направлением в терапии ПМФ стало лечение интерферонами. Препараты α-интерферона способствуют развитию регресса фиброзной ткани у части больных. При наличии массивной спленомегалии, выраженной аутоиммунной гемолитической анемии, рефрактерной аутоиммунной тромбоцитопении при соблюдении специальных показаний и противопоказаний показана спленэктомия [, 2004].

Но при использовании даже современных технологий ПМФ не может быть излечен. Терапия данного заболевания на последних стадиях является паллиативной, направленной на уменьшение выраженности симптоматики болезни, улучшение качества и продолжительности жизни пациента. Поэтому анализ эффективности лечения и изучение качества жизни больных ПМФ является одной из актуальных медико-социальных проблем.

Цель исследования

Изучение особенности качества жизни больных первичным миелофиброзом в зависимости от течения заболевания и проводимого лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить результаты клинического и лабораторного обследования больных первичным миелофиброзом с целью определения варианта, стадии заболевания и тактики лечения.

2. Определить мутацию гена JAK2V617F при различных клинических вариантах первичного миелофиброза и выявления тяжести заболевания.

3. Сравнить результаты лечения у больных первичным миелофиброзом.

4. Оценить и сравнить параметры качества жизни больных первичным миелофиброзом в динамике заболевания и лечения.

Научная новизна исследования

Проведено аналитическое сопоставление результатов клинического и лабораторного обследования больных первичным миелофиброзом.

Изучена и оценена эффективность терапии первичным миелофиброзом с учетом вида лечения и клинического варианта заболевания.

Проведены оценка и сравнительный анализ качества жизни у больных первичным миелофиброзом в динамике заболевания в зависимости от проводимого лечения.

Практическая значимость работы

Изучение качества жизни у больных первичным миелофиброзом позволяет получить более полную информацию о статусе больного, выбрать оптимальную программу лечения, дающую терапевтический эффект и улучшающую показатели качества жизни больных, а также, способствующую уточнению прогноза заболевания. Разработанные и внедренные в медицинскую практику врачей гематологов рекомендации по лечению с учетом клинического варианта заболевания и качества жизни больных первичным миелофиброзом будут иметь большое практическое значение.

Положения, выносимые на защиту

1. Анализ клинико-лабораторных данных позволил выделить пять клинических вариантов первичного миелофиброза: тромбоцитемический (37,2%), классический (25,6%), эритремический (22%), тромбоцитопенический (8,5%), анемический (6,7%).

2. Мутация гена JAK2V617F обнаружена у 71,4% пациентов первичным миелофиброзом. Чаще мутация гена JAK2V617F встречается при эритремическом и классическом клинических вариантах первичного миелофиброза. При количественном анализе наибольшая относительная концентрация мутантной формы V617F гена JAK2 обнаружена при классическом варианте первичного миелофиброза (64,8% мутантной формы гена JAK2 по отношению к нормальной), а наименьшая – при эритремическом и анемическом вариантах заболевания (30% мутантной формы).

3. Выявлена одинаковая эффективность терапии ПМФ цитостатическими препаратами и α-интерфероном. При оценке эффективности терапии с учетом клинического варианта заболевания достоверно лучшие результаты показала терапия α-интерфероном при лечении больных тромбоцитемическим вариантом ПМФ.

4. Исследование КЖ у больных ПМФ эффективный инструмент оценки состояния больного до лечения, в ходе терапии, позволяющий получить ценную дополнительную информацию о пациенте, своевременно выявить функциональные нарушения, связанные с заболеванием и его лечением, тем самым улучшить результаты терапии и качество жизни.

Апробация диссертации

Основные этапы работы представлены и доложены на IV Научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы решения» (Москва 2010г.).

Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии ФГБУ ГНЦ МЗСР РФ «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения» 14.03.2011г. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 28 таблицами. Работа состоит из введения, 4 глав, содержащих обзор литературы, методическую главу, результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов; заключения и выводов. Библиографический указатель включает 149 литературных источников: 59 отечественных и 90 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Клиническое наблюдение проведено в Гематологическом научном центре Минздравсоцразвития России в научно-клиническом отделении амбулаторно-поликлинической помощи. Период наблюдения с 2006 по 2011гг. Обследование, лечение, динамическое наблюдение проведены 164 пациентам, молекулярно-генетическое исследование (определение мутации гена JAK2V617F) проведено 63 пациентам, оценка качества жизни – 90 больным ПМФ. Сбор клинических и лабораторных данных проведен путем опроса пациентов и выборки из амбулаторных карт. В исследуемой группе из 164 больных ПМФ было 66 мужчин (40%) и 98 женщин (60%). Средний возраст на начало заболевания 53 года. Возраст мужчин от 27 до 93 лет (средний возраст 54 года) и женщин от 28 до 78 лет (средний возраст 53 года).

Лабораторно-инструментальное обследование включало:

– анализ периферической крови (исследование гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоформулы, тромбоцитов);

– биохимический анализ крови (лактатдегидрогеназа, щелочная фосфата);

– ультразвуковая диагностика печени и селезенки;

– исследование костного мозга (миелограмма, гистологическое исследование костного мозга);

– исследование гена JAK2V617F.

Информация о качестве жизни больных ПМФ была получена путем заполнения опросника больными в четырех временных интервалах (после факта установления диагноза, через 6 месяцев от начала терапии, через 2 и 4 года терапии).

Методика изучения уровня качества жизни больных ПМФ проводилась по опроснику FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy – функциональная оценка противоопухолевой терапии, версия 4 от 01.01.01г.). Для получения русской версии опросника FACT-LEU, прошедшего стандартную процедуру валидации и культурно-языковой адаптации, мы связались с авторами опросника. Представленный в работе опросник является официально валидированным и адаптированным инструментом исследования [FACIT organization].

Выбор методики определен следующими условиями:

– не вызывать усилий при заполнении опросника;

– вопросы должны быть понятными;

– количество вопросов должно обеспечивать надежность исследования.

Международный опросник FACT-LEU содержит 44 пункта, сгруппированных в 5 шкал: физическое состояние (ФС), социальные/семейные взаимоотношения (ССВ), эмоциональное благополучие (ЭБ), благополучие в повседневной жизни (БПЖ), дополнительные показатели (ДП). Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 4. Оценка производится в баллах, чем выше общий балл (ОБ), тем лучше качество жизни.

Статистический анализ данных выполнен с помощью статистического пакета SPSS-16 for Windows. Проверка нормальности распределения количественных признаков осуществлялось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Так как установлено, что более 80% количественных признаков в группах не имели нормального распределения, для анализа данных использованы только непараметрические критерии, и количественные данные представлены в виде медианы (Ме), размаха (min; max) и интерквартильного размаха (25%; 75%). Изучение различий в группах проводилось с использованием следующих критериев: Краскела-Уоллиса, хи-квадрат Пирсона, критерия Манн-Уитни, критерия Фридмана. При проверке статистических гипотез наличие статистической значимости определялось при р-значении < 0,05.

Результаты исследования

Все больные ПМФ на момент установления диагноза предъявляли те или иные жалобы. Так, общая слабость была у 79,9% больных, тяжесть в голове у 28%, на абдоминальный дискомфорт указывали 23,7% больных. Реже наблюдались: повышение АД (15,7%), потеря массы ,2%), кожный зуд (9,7%), геморрагический синдром (7,3%) и достаточно редко – эритромелалгии, оссалгии и лихорадка, соответственно 4,8%, 4,8%, 2,4%.

У большинства больных ПМФ диагностировали в течение первых 6 месяцев после появления симптомов (67%), через год диагноз поставлен у 21,9% и через 2–16 лет у 11,1 % больных. У 9% заболевание выявлено случайно, во время профессиональных осмотров или при обследовании по поводу другого заболевания.

Диагноз ПМФ установлен на основании анамнестических данных, результатов объективного осмотра (увеличение размеров селезенки), лабораторно-инструментальных методов исследования.

ПМФ имеет различные варианты течения [, 2001, , 2004]. В зависимости от преобладающих клинико-лабораторных симптомов выделены 6 клинических вариантов ПМФ: классический, тромбоцитемический, эритремический, анемический без ретикулоцитоза, анемический с ретикулоцитозом, тромбоцитопенический.

В табл. 1 представлено распределение больных по клиническим вариантам ПМФ.

Таблица 1

Распределение больных ПМФ по клиническим вариантам заболевания

Выявлено, что преобладающими вариантами были тромбоцитемический, классический и эритремический, соответственно 37,2%, 25,6% и 22%. Тромбоцитопенический и анемический варианты встречались значимо реже 8,5% и 6,7%.

Для больных ПМФ характерна лейкоэритробластическая картина периферической крови (миелофтиз): умеренный нейтрофильный лейкоцитоз (количество лейкоцитов до 10–50х109/л; цифры выше 50х109/л встречаются редко и почти никогда не превышают 100х109/л) с палочкоядерным сдвигом, с единичными мета - и миелоцитами, редко миелобластами, базофилия отмечается в более 30% случаев, а эозинофилия в 10% случаев; анемия, наличие нормобластов и эритробластов, каплевидные эритроциты, нормальное или умеренно повышенное количество тромбоцитов, изменение морфологии тромбоцитов в виде вариаций – гигантские формы, причудливые формы, фрагменты циркулирующих мегакариоцитов. Отмечается увеличение селезенки (площадь селезенки более 45 см2 , в зависимости от стадии заболевания при ультразвуковом исследовании или компьютерной томографии).

Классический вариант характеризуется умеренной гиперплазией гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, с небольшой степенью мегакариоцитоза. Картина периферической крови типичная для ПМФ.

Тромбоцитемический вариант характеризуется тромбоцитозом (повышение количества тромбоцитов более 400х109/л), обусловленным повышенным образованием тромбоцитов, а не увеличением продолжительности их жизни, а также увеличением числа мегакариоцитов, их размеров и полиплоидностью ядер.

Эритремический клинический вариант ПМФ характеризуется гиперплазией эритроидного и гранулоцитарного ростков, с небольшой степенью мегакариоцитоза. Картина периферической крови при эритремическом варианте: повышение гемоглобина более 160 г/л, эритроцитов более 6х109/л.

Анемия у больных ПМФ часто определяет клиническую картину заболевания, особенно на поздних стадиях. В основе анемии лежит сужение плацдарма кроветворения (за счет развития фиброза) и недостаточность костного мозга, неэффективность эритропоэза, депонирование и секвестрация эритроцитов в увеличенной селезенке, реже – гемолиз эритроцитов, в результате аутоиммунного конфликта, либо – дефекта мембраны эритроцитов. Картина периферической крови при анемическом варианте ПМФ: гемоглобин ниже 100 г/л, ретикулоцитоз при гемолизе более 18 промилле. По мере прогрессирования болезни анемия нарастает, отмечается полихромазия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, появляются клетки каплевидной формы, ядросодержащие эритроциты.

В основе геморрагического синдрома у больных ПМФ чаще всего лежит тромбоцитопения, обусловленная неэффективным тромбопоэзом, усилением депонирования и деструкцией тромбоцитов в увеличенной селезенке, реже – повышенным потреблением в результате ДВС-синдрома. Геморрагический синдром проявляется, как правило, на поздних стадиях заболевания. Картина периферической крови при тромбоцитопеническом варианте ПМФ: количество тромбоцитов ниже 100х109/л.

Проанализирована группа больных ПМФ, которым было проведено молекулярно-генетическое исследование: определение мутации гена JAK2V617F. Обследовано 63 пациента.

Частота встречаемости мутации гена JAK2V617F у больных ПМФ представлена на рис. 1.

Рис. 1. Частота встречаемости мутации гена JAK2V617F у пациентов ПМФ

Из рис. 1 видно, что мутация гена JAK2V617F у больных ПМФ обнаружена в 71,4% случаев.

Частота встречаемости мутации гена JAK2V617F при различных клинических вариантах ПМФ представлена в табл.2.

Таблица 2

Частота встречаемости гена JAK2V617F при различных клинических вариантах ПМФ (количество больных/%)

По данным табл. 2 мутация гена JAK2V617F обнаружена у всех больных эритремическим вариантом заболевания. Достаточно часто (83,3%) мутация гена JAK2V617F встречалась при классическом варианте ПМФ. Примерно с одинаковой частотой данная мутация обнаружена у больных тромбоцитемическим и анемическим вариантами заболевания 68,7% и 66,7%, соответственно.

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3