, ,
ДИАГНОСТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ДЕТЕЙ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ, АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ)
Кафедра неврологии детского возраста (зав. кафедрой – профессор )
Российской медицинской академии последипломного образования.
Резюме.
Ишемический инсульт (ИИ) у детей – мультидисциплинарная проблема, в основе которой могут лежать разнообразные этиологические факторы. Диагностический поиск при ИИ сложный и требует, помимо констатации собственно церебрального инфаркта нейровизуализационными методами, использования различных тестов для определения основного заболевания. Выявляемость причин ишемического инсульта в России составляет около 40%. Наиболее вероятные причины ограниченной диагностики: недостаточная информированность врачей об этиологических факторах ИИ у детей, отсутствие диагностических стандартов для этого заболевания и слабая материально-техническая оснащенность детских муниципальных медицинских центров, не позволяющая своевременно обследовать больных в соответствии с диагностическим алгоритмом при инфаркте мозга.
Приведены два клинических случая, демонстрирующих как разнообразие причин детских ишемических инсультов, так и явную ограниченность диагностического поиска.
Ключевые слова: ишемический инсульт, дети, причины, диагностика.
Summary
Ischemic stroke (IS) in children - a multidisciplinary problem in which basis can lay various risk factors. Diagnostic search at IS complex also demands, besides ascertaining actually cerebral infarct neuroimaging methods, uses of various tests for definition of the basic disease. Detectability of the risk factors of an children's ischemic stroke in Russia makes about 40 %. The most probable reasons of limited diagnostics: insufficient knowledge of doctors about risk factors of IS at children, absence of diagnostic standards for this disease and the weak material equipment of the children's municipal medical centers which are not allowing in due time to survey patient according to diagnostic algorithm at a infarct of a brain.
Two clinical cases, showing both a variety of the risk factors of children's ischemic stroks, and obvious limitation of diagnostic search are presented.
Key words: ischemic stroke, children, risk factors, diagnostics
Первое исследование, посвященное детским инсультам, было проведено на базе клиники Мейо (Shoenberg at al., 1978). Согласно результатам 10-летнего наблюдения частота развития ишемического инсульта (ИИ) составила 0,63 /100000 детей в год [39]. Более поздние эпидемиологические исследования демонстрировали различные показатели заболеваемости церебральным инфарктом: 0,2/100000 - Satoh, 1974–1989 гг., Япония; 7,9/100000 - Giroud, 1985–1993гг, Франция; 1,2/100000 – Регистр детского инсульта, 1995, Канада; 7,8/100000 - Национальный центр статистики здоровья США, 1999 г. [12, 21, 29, 37, 38,]. По нашим предварительным данным заболеваемость ишемическим инсультом в Москве составляет 0,79/100000 детей в год [2].
Несмотря на относительную редкость заболевания, проблема детского инсульта представляется достаточно актуальной из-за высокого уровня инвалидизации и смертности. По результатам наиболее широкомасштабного исследования, посвященного изучению ишемических инсультов в Канаде (CPISR, 2000 г.) смерть от ишемического инсульта отмечается в 12% случаев. Около 60%, а по нашим данным – более 70%, пациентов, перенесших церебральный инфаркт, имеют стойкие неврологические симптомы [3, 11, 12].
Диагностика и лечение ишемического инсульта – мультидисциплинарная проблема, требующая согласованной работы педиатров, кардиологов, гематологов, генетиков, нейрохирургов, ревматологов, инфекционистов. Это связано с огромным количеством этиологических факторов, приводящих к церебральной сосудистой катастрофе [6-8, 11-12, 15, 17, 20, 22, 25-26, 30-32, 34-36, 40]. Кроме того, для ишемических инсультов в детском возрасте характерно сочетание нескольких факторов риска у одного пациента [30, 34]. Повторные эпизоды нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу встречаются в среднем у 21,6% пациентов. При наличии нескольких факторов риска этот показатель достигает 42%, при наличии единственного фактора риска – 8% [30].
Основные этиологические факторы ишемических инсультов у детей
1. Болезни системы крови и коагулопатии
Общим механизмом развития ИИ при этих заболеваниях является гиперкоагуляция и внутрисосудистое тромбообразование. В данной подгруппе этиологических факторов наиболее значимыми среди европейцев по частоте встречаемости являются врожденные нарушения коагуляции. По результатам исследований последних лет они составляют от 10 до 50% всех возможных причин ишемических инсультов детского возраста [11, 12, 30].
2. Васкулопатии
Основными механизмами ИИ при васкулопатиях являются стеноз сосудов, расслоение стенки сосудов вследствие недостаточности соединительной ткани и склонность к тромбообразованию. В отношении встречаемости артериальной диссекции у детей данные противоречивы. Раньше эта патология считалась редкой в детском возрасте. Результаты исследований последних лет опровергают это мнение [16]. По мнению Fullerton H. J. at al (2001), если скринировать всех пациентов с нераспознанными причинами ишемических инсультов методом МR-ангиографии, то у большей части этих больных можно диагностировать артериальную диссекцию.
3. Болезни сердца.
Болезни сердца являются одним из наиболее значимых факторов риска и составляют примерно 20% ишемических инсультов детского возраста [30]. Выделяют 3 этиопатогенетических механизма кардиогенных инсультов. Первый механизм - наличие тромба или эмбола в левых отделах сердца, что встречается при клапанных пороках сердца, заболеваниях эндокарда, опухолях. Риск инсульта возрастает в случае сопутствующей мерцательной аритмии. Второй фактор – парадоксальная эмболия из вен большого круга на фоне право-левого шунта. Право-левый шунт может возникать при условиях, когда давление в правых отделах сердца превышает давление в левых отделах. Эти условия реализуются при стенозе легочной артерии либо при формировании легочной гипертензии. Третий механизм – тромбоз венозных синусов в связи с полицитемией и повышением гематокрита у детей с синими пороками сердца.
4. Васкулиты.
При васкулите имеется поражение сосудистой стенки (воспаление, повреждение и нарушение функции эндотелия), что может приводить к тромбообразованию. Иногда за счет выраженного повреждения сосудистой стенки может иметь место геморрагическая трансформация ишемического инсульта [39]. Кроме того, при тяжелых заболеваниях, помимо васкулита возможны геморрагические осложнения вследствие коагулопатии потребления.
5. Другие причины (гиповолемия и артериальная гипотензия, гипернатриемия, диабет, МЕLAS – синдром, вазоспастические состояния, травма, опухоли мозга).
Представленный список этиологических факторов, по-видимому, не является полным. По данным зарубежных авторов в Европе и Америке около 20% ишемических инсультов у детей остаются этиологически неясными [30]. В России причина заболевания остается неуточненной в 60% случаев [3], что, вероятно, связано с отсутствием единых диагностических стандартов при ишемическом инсульте в педиатрии. В нашей работе при дообследовании пациентов в восстановительном периоде заболевания удалось повысить выявляемость этиологических факторов до 61,3%. К сожалению, поскольку обследование являлось дорогостоящим и почти в каждом случае ложилось на плечи родителей, не всегда финансово состоятельных, у большинства больных не удалось провести диагностический поиск на желаемом уровне. В связи с этим к выявленным этиологическим факторам более применим термин «возможные», нежели «определенные», см. таблицу 1.
Таблица №1.
ВОЗМОЖНЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ, n = 31
ВЫЯВЛЕННЫЕ ВОЗМОЖНЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ, n (%)
Врожденный порок сердца
1 (3,2)
Гетерозиготная мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы
4 (12,9)
Гетерозиготная мутация гена фактора V (Лейдена)
2 (6,5)
Сахарный диабет
1 (3,2)
Инфекция (васкулит)
6 (19,4)
Аномалия сосудов
3 (9,7)
Этиология не установлена
12 (38,7)
Ниже приведен диагностический алгоритм при ишемическом инсульте у детей, составленный на основе рекомендаций зарубежных исследователей [4, 26, 36].
Диагностический алгоритм при ишемическом инсульте у детей.
При остром развитии локального неврологического дефицита немедленно должна выполняться нейровизуализация: КТ и/или МРТ головного мозга в сосудистом режиме. Задачи нейровизуализации - исключение геморрагии, верификация и определение размеров инфаркта, определение пораженного сосудистого бассейна. При нормальной МРТ картине рекомендуется стандартная ангиография. Если все же инфаркт не обнаружен, преходящая клиническая симптоматика может быть расценена как проявление гемиплегической мигрени. При обнаружении ишемического повреждения оно может локализоваться в зонах кровоснабжения сонных артерий, в зонах кровоснабжения вертебральных артерий и в нетипичных областях. В случае инфаркта в зонах кровоснабжения сонных артерий в течение острого периода заболевания должны быть выполнены следующие лабораторные и инструментальные тесты.
Лабораторные тесты (для поиска возможных иммуновоспалительных, тромбофилических, обменных, инфекционных причин инсульта, гемоглобинопатий):
· клинический анализ крови с полной лейкоцитарной формулой и СОЭ;
· уровни железа, фолиевой кислоты, В6, В12, гомоцистеина, холестерина, триглицеридов, липопротеина а, АСАТ;
· электрофорез гемоглобина у определенных этнических групп;
· активность протеина S и протеина С;
· уровни антитромбина III, плазминогена, антигена фактора Виллебранда, активность факторов VIII и XII, волчаночного антикоагулянта;
· уровень антикардиолипиновых антител;
· мутации генов: фактора V (Лейдена), протромбина 20210, метилентетрагидрофолатредуктазы;
· скрининг на инфекции (микоплазма, хламидии, геликобактер, боррелии);
· уровни антител в плазме и ликворе к Varicella Zoster.
Инструментальные тесты (для исключения кардиоэмболического инсульта, и оценки состояния сосудов головы и шеи): эхокардиография, доплерография и дуплексное сканирование экстра - и интракраниальных сосудов.
При обнаружении инфаркта в зонах кровоснабжения вертебральных артерий показано выполнение тех же лабораторных и инструментальных тестов, а также рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами.
Если обнаруживается инфаркт в нетипичных зонах (несколько очагов, в т. ч. корковых, они симметричны, вовлекаются разные сосудистые бассейны), то существует определенная вероятность метаболических причин инсульта. Поэтому дополнительно исследуются уровни лактата и пирувата в крови и ликворе, мочевина и аминокислотный спектр в крови, спектр органических аминокислот в моче.
Т. о., диагностический поиск при ИИ сложный и требует, помимо констатации собственно церебрального инфаркта нейровизуализационными методами, использования различных тестов для выявления основного заболевания. К сожалению, в настоящее время в России реализация всех пунктов диагностического поиска с соблюдением оптимальных сроков не представляется возможным. Обычно выполняются нейровизуализация, стандартные анализы крови и мочи, рутинная коагулограмма, эхокардиография, иногда - транскраниальная доплерография. В единичных наблюдениях определяется уровень антикардиолипиновых антител и проводится генетическое исследование на полиморфизм генов фактора V (Лейдена), протромбина 20210, метилентетрагидрофолатредуктазы. Ниже приводим несколько клинических случаев, демонстрирующих как разнообразие причин детских ишемических инсультов, так и явную ограниченность диагностического поиска.
Клинический случай 1.
10 лет 10 месяцев, госпитализирован в связи с внезапным развитием слабости правых конечностей, асимметрии лица за счет сглаженности правой носогубной складки, афазии и генерализованных тонико-клонических судорог. В остром периоде в неврологическом статусе: афазия, правосторонний центральный гемипарез, центральный парез VII пары черепно-мозговых нервов. КТ головного мозга (на 2 сутки заболевания) – в левом полушарии очаг пониженной плотности с нечеткими контурами в области левой внутренней капсулы и головки хвостатого ядра. Диагностирован ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии. МРТ головного мозга (16 день заболевания): «негомогенная обширная зона подострого паренхиматозного кровоизлияния в глубинных отделах левого полушария, непосредственно примыкающая к наружному контуру переднего рога левого бокового желудочка и распространяющаяся на переднее бедро левой внутренней капсулы. Пулевидная ликворная киста в глубинных отделах правой височной доли». Полученные данные расценены как геморрагическая трансформация ишемического инсульта в бассейне левой средней мозговой артерии. Результаты МР-ангиографии (рисунок 1) комментированы как «убедительных данных за наличие АВМ или аневризмы не выявлено».
В остром периоде в клинических анализах крови – тромбоцитопения, по-видимому, за счет коагулопатии потребления; ускорение СОЭ до 35 мм/ч. Биохимические анализы крови, общие анализы мочи – без патологии. В рутинных коагулограммах отмечено повышение уровня фибриногена до 7,52 г/л - патогномоничного для острого периода заболевания неспецифического острофазового показателя воспаления. Данных за кардиогенную патологию не выявлено. При генетико-гематологическом обследовании обнаружены гетерозиготные варианты полиморфизмов в генах коагуляционного фактора V(Лейдена), ингибитора активатора плазминогена, тромбоцитарного гликопротеина 1B (GP1B) и интегрина Альфа-2 (GP1A). Учитывая повышенный риск тромбообразования при этих мутациях, гематологом рекомендована терапия плавиксом 17,5 мг 1 раз в день и сулодексидом 1 капс в день постоянно.
Таким образом, по данным проведенного обследования, наиболее вероятным этиологическим фактором развития ишемического инсульта у данного пациента представляется врожденная коагулопатия.
Действительно, наличие гетерозизотной мутации в гене коагуляционного фактора V (Лейдена) повышает предрасположенность к развитию первичных и рецидивирующих тромбозов в 5 – 10 раз [13, 14, 31]. Вследствие мутации V фактора возникает резистентность плазмы к активированному протеину С – одному из белков, ингибирующих коагуляцию. Гетерозиготный вариант полиморфизма в гене ингибитора активатора плазминогена обусловливает снижение активности тромболитической системы и повышение вероятности тромбообразования [33]. Полиморфизмы генов тромбоцитарного гликопротеина 1B (GP1B) и интегрина Альфа-2 (GP1A ) влияют на скорость адгезии тромбоцитов, значительно повышая ее при условиях повреждения эндотелия сосуда.
Однако, все найденные мутации, будучи гетерозиготными, обычно не являются решающими при развитии тромботических эпизодов. Необходимы условия реализации гетерозиготного варианта врожденной коагулопатии – нарушение ламинарного тока крови в сосудах, обезвоживание или нарушение целостности сосудистой стенки. С нашей точки зрения, у данного пациента заслуживают обсуждения результаты МР-ангиографического исследования (рисунок 1А). В бассейне левой средней мозговой артерии на фоне гематомы обращает на себя внимание чрезмерное ветвление сосудов. Избыточная извитость церебральных сосудов играет немаловажную роль в этиологии детских инсультов [1]. Учитывая это обстоятельство, очень желательна повторная магнитно-резонансная томография в ангиографическом режиме, а также, возможно, последующая стандартная ангиография для исключения сосудистой мальформации.
Через год после инсульта было проведено контрольное МРТ исследование без ангиографии. На снимках визуализируются киста и атрофические изменения паренхимы мозга на месте ишемически-геморрагического очага в бассейне левой средней мозговой артерии, расширение переднего рога левого бокового желудочка (рисунок 2). Кроме того, в Т2 режиме четко виден гиперденсивный очаг в глубинных отделах правой височной доли, который исходно трактовался как пулевиднай киста. Вполне вероятно, что ребенок перенес «немой» инсульт в бассейне правой средней мозговой артерии. В таком случае речь идет о повторном нарушении мозгового кровообращения, что подтверждает возможность полифакторной природы заболевания и ухудшает прогноз [10, 18, 30,].
Клинический случай 2.
5,5 лет. На фоне острого бронхита и в/м антибиотикотерапии появились: резкая головная боль в височно-теменной области слева, мерцающие скотомы перед глазами, правосторонняя асимметрия лица. Указанная симптоматика персистировала приблизительно в течение 15 – 20 минут, после чего отмечалась потеря сознания и клонические судороги правых конечностей. Бригадой скорой помощи ребенок был доставлен в стационар. При поступлении в неврологическом статусе: выраженная сонливость, парез лицевого нерва справа по центральному типу, правосторонний гемипарез. До 12 дня заболевания отмечалась положительная динамика в виде регресса гемипареза и расширения двигательной активности ребенка. На 12 сутки пребывания в больнице зафиксировано клиническое ухудшение в виде нарастания правостороннего гемипареза, в руке – до плегии. Данные обследования: клинический анализ крови, рутинная коагулограмма – без патологии; в биохимическом анализе крови отмечено повышение уровня серомукоида до 285 мг/л, ЭКГ, ЭхоКГ – без патологии; консультация кардиолога: «данных за кардиальный генез инсульта нет»; Rö грудной клетки – без патологии. КТ головного мозга на 2 сутки инсульта: участок пониженной плотности 3,2 х 1,5 см в левом полушарии в проекции наружной капсулы с распространением на прилежащие структуры. МРТ головного мозга на 15 сутки инсульта (3 день ухудшения): 1 гиперденсивный очаг с гиподенсивной зоной в центре в левом полушарии в проекции наружной капсулы и 2 гиперденсивный очаг в головке левого хвостатого ядра (рисунок 3А). МР-ангиография: отсутствие визуализации ветвей левой средней мозговой артерии, фокальные сужения ствола левой средней мозговой артерии (рисунок 3Б).
Диагностирован ишемический инсульт с геморрагической трансформацией в бассейне левой средней мозговой артерии.
В остром и раннем восстановительном периодах заболевания терапия включала: аспирин 0,25 г/день: 2 – 14 сутки инсульта; кавинтон 0,0025 г 3 раза в день: 2 – 16 сутки инсульта; пирацетам 0,8 г/день: 2 – 7 сутки инсульта; финлепсин 0,05 г 2 раза в день 4 – 9 сутки инсульта; диакарб 0,125 г/сут по схеме 3:1 в течение 1 месяца; дексаметазон 0,0053 г (1,3 мл) 4 раза/сут (со 2 дня ухудшения 11 дней); дицинон 12,5% 1 мл 3 раза/сут (с 3 дня ухудшения 20 дней); мидокалм 0,05 г 2 раза/сут (с 30 дня длительно); актовегин 2,0 мл 1 раз/сут № 14; когитум 5 мл 1 раз/сут (с 24 дня инсульта 1,5 месяца); глицин 0,1 г 3 раза/сут (с 24 по 47 сутки инсульта); ортопедические укладки на правые руку и ногу, ЛФК, массаж.
При дообследовании в восстановительном периоде инсульта выявлена гетерозиготная мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы.
Через 3,5 года в неврологическом статусе: легкая сглаженность носогубной складки справа; дистонические гиперкинезы в виде разгибания правой руки в локтевом и лучезапястном суставе и отведения руки в сторону с пронацией кисти при ходьбе; правосторонний гемипарез преимущественно дистальных отделов правых конечностей; мышечная сила снижена до 4 баллов в дистальных отделах правой руки и до 3 баллов – в дистальных отделах правой ноги; походка спастическая с опорой на передний отдел правой стопы; повышение мышечного тонуса в дистальных отделах правой ноги, тугоподвижность правого голеностопного сустава; изменение мышечного тонуса по пластическому типу в правой руке.
В представленном случае наиболее вероятной причиной нарушения мозгового кровообращения можно считать недифференцированную васкулопатию, в пользу которой свидетельствуют МР-ангиографические данные в остром периоде заболевания. Фокальные сужения сосудов (симптом «четок») встречаются при воспалительных изменениях сосудистой стенки, однако скрининг на инфекции и повторное МР-ангиографическое исследование не проводились, поэтому вопрос о возможности васкулита остался открытым. Безусловно, определенную роль в патогенезе инсульта могла сыграть гетерозиготная мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы, обусловливающая врожденную предрасположенность к тромбозам. Однако, также как в предыдущем клиническом примере, врожденная тромбофилия скорее явилась неблагоприятным фоном, на котором развивалась сосудистая катастрофа, нежели основным этиологическим фактором. Вопрос о роли врожденных тромбофилий при развитии артериального ишемического инсульта изучен недостаточно [5, 9, 13, 19, 23, 24, 27, 40].
Таким образом, диагностика детских ишемических инсультов является трудоемким процессом, который целесообразно проводить в соответствии с международными стандартами. Вероятно, диагностику и лечение детских инсультов необходимо осуществлять в специализированных центрах, укомплектованных аппаратами для магнитно-резонансной томографии, ангиографии, ультразвуковой диагностики состояния сосудов, лабораторными тест-системами для скрининга на врожденные тромбофилии, инфекции, антифосфолипидный синдром, что повысит выявляемость причин заболевания.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Евтушенко патологической извитости сонных артерий в развитии нарушений мозгового кровообращения у детей. Украинский вестник психоневрологии. – 2002 г. – Т.14, вып.1. – стр. 157 – 160.
2. , , Семенова исследование церебрального инсульта у детей в Москве. Альманах клинической медицины. Том VIII. Часть 3. Москва, 2005. стр.5 – 9.
3. , , Черкасов и лечение инсульта у детей. Учебное пособие.-М.: РКИ Соверо пресс, 2006. – 64 с.
4. Abram H. S. Childhood Strokes: Evaluation And Management. November, 1998/ Jacksonville Medicine http://www. dcmsonline. org/jaxmedicine/1998journals/november98/childhoodstrokes. htm
5. Alluri RV, Mohan V, Komandur S, Chawda K, Chaudhuri JR, Hasan Q. MTHFR C677T gene mutation as a risk factor for arterial stroke: A hospital based study. Eur J Neurol 2005;12:40-4.
6. Angelini L, Ravelli A, Caporali R, Rumi V, Nardocci N, Martini A. High prevalence of antiphospholipid antibodies in children with idiopathic cerebral ischemia. Pediatrics. 1994; 94:500–503
7. Barnes C., Newall F., Furmedge J., Mackay M., Monagle P. Arterial ischaemic stroke in children J. Paediatr. Child Health, 2004, 40, 384–387
8. Carlin T. M, Chanmugam A, Stroke in children. Emergency Medicine Clinics of North America Vol 20 • N 3 • August 2002.
9. de Moerloose P, Boehlen F. Inherited thrombophilia in arterial disease: a selective review.
Semin Hematol. 2007 Apr;44(2):106-13.
10. De Schryver EL, Kappelle LJ, Jennekens-Schinkel A, Boudewyn Peters AC. Prognosis of ischemic stroke in childhood: a long-term follow-up study. Dev Med Child Neurol. 2000 May; 42(5): 313-8.
11. deVeber G, Adams M, Andrew M, et al. Canadian pediatric ischemic stroke registry (analysis III). Can J Neurol Sci 1995; 22(Suppl):S21-4.
12. deVeber G. Canadian Pediatric Ischemic Stroke Registry [abstract]. Paediatr Child Health. 2000:A17.
13. deVeber G, Monagle P, Chan A, et al. Prothrombotic disorders in infants and children with cerebral thromboembolism. Arch Neurol 1998;55:1539–43.
14. Duran R., Biner B., Demir M., Seltik C., Karasalihqglu S. Factor V Leiden Mutation and Other Thrombophilia Markers in Childhood Ischemic Stroke Clin Appl Thrombosis/Hemostasis ll(l):83-88, 2005
15. Earley CJ, Kittner SJ, Feeser BR, et al. Stroke in children and sickle cell disease: Baltimore Washington cooperative young stroke study. Neurology 1998; 51:169-76.
16. Fullerton HJ, Johnston SC, Smith WS: Arterial dissection and stroke in children. Neurology 2001, 56:.
17. Fullerton H. J., Wu Y. W., Zhao S., Johnston S. C. Risk of stroke in children: Ethnic and gender disparities. Neurology - Vol 61 • N. 2 • JULY 22, 2003.
18. Fullerton HJ, Wu YW, Sidney S, Johnston SC. Risk of recurrent childhood arterial ischemic stroke in a population-based cohort: the importance of cerebrovascular imaging. Pediatrics. 2007 Mar;119(3):495-501.
19. Ganesan V, McShane MA, Liesner R, et al. Inherited prothrombotic states and ischaemic stroke in childhood. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:508–11.
20. Ganesan V. The aetiology, investigation and outcome of ischaemic stroke in childhood. MD thesis, University of London 1999.
21. Giroud M, Lemesle M, Gouyon JB, Nivelon JL, Milan C, Dumas R. Cerebrovascular disease in children under 16 years of age in the city of Dijon, France: a study of incidence and clinical features from 1985 to 1993. J Clin Epidemiol. 1995 Nov;48(11):1343-8.
22. Ho J., Pacaud D., Hill M. D., Ross C., Hamiwka L., Mah J. K. Diabetic ketoacidosis and pediatric stroke CMAJ • February 1, 2005;
23. Kalita J, Srivastava R, Bansal V, Agarwal S, Misra UK Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in Indian stroke patients . Neurology India 2006; 54 , 3: 260-263
24. Kenet G, Sadetzki S, Murad H, et al. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children. Stroke 2000;31:1283–8.
25. Kittner SJ, Adams RJ. Stroke in children and young adults. Curr Opin Neurol. 1996; 9:53–56.
26. Kirkham FJ, Stroke in Childhood; Arch Dis Child. 1999 Jul;81(1):85-9
27. Kirkham FJ, DeVeber GA, Chan AK, et al. Recurrent stroke: the role of prothrombotic disorders. Ann Neurol 2003;54 (suppl 7) :S110
28. Koh S, Chen LS. Protein C and S deficiency in children with ischemic cerebrovascular accident. Pediatr Neurol 1997;17:319–21.
29. Lanthier S, Carmant L, David M, et al. Stroke in children: the coexistence of multiple risk factors predicts poor outcome. Neurology 2000;54:371–8.
30. Matta AP, Galvao KR, Oliveira BS. Cerebrovascular disorders in childhood: etiology, clinical presentation, and neuroimaging findings in a case series study.
Arq Neuropsiquiatr. 2006 Jun;64(2A):181-5.
31. Mohanty S, Saxena R, Behari M. Activated protein C (APC) resistance in young stroke patients. Thromb Haemost 1999;81:465–6.
32. Noce TR, Fábio SRC, Neto JIS, Santos AC, Funayama CAR Cerebral infarct in children aged zero to fifteen years Arq. Neuro-Psiquiatr 2004. vol.62 no.1
33. Nowak-Göttl U, Sträter R, Kosch A, et al. The plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 promoter 4G/4G genotype is not associated with ischemic stroke in a population of German children. Childhood Stroke Study Group. Eur J Haematol 2001;66:57–62.
34. Perkins F. F. Butler I. J. Heart, Brain, and Mind: A Case Series of Multifactorial Ischemic Strokes in Children. J Child Neurol. 2005;20(7):578-582.
35. Roach ES, deVeber G, Riela AR, et al. The Child Neurology Society Ad Hoc Committee on Stroke in Children. Recognition and treatment of stroke in children. http://www. ninds. nih. gov/health_and_medical/stroke_proceedings/childneurology. htm
36. Sasiadek MJ, Sosnowska-Pacuszko D, Zielinska M, Turek T. Cerebral venous thrombosis as a first presentation of diabetes. Pediatr Neurol. 2006 Aug;35(2):135-8.
37. Satoh S, Shirane R, Yoshimoto T. Clinical survey of ischemic cerebrovascular disease in children in a district of Japan. Stroke. 1991 May;22(5):586-9.
38. Schoenberg BS, Mellinger JF, Schoenberg DG Cerebrovascular disease in infants and children: a study of incidence, clinical features and survival Neurology, 1978; 28:763-768
39. Tiah AL, Phelan E, McMenamin J, Webb D Childhood Stroke Following Varicella Infection Irish Medical Journal April 2004 Volume 97 No. 4
40. van Beynum IM, Smeitink JAM, den Heijer M, et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for ischemic stroke in children. Circulation 1999;99:2070–2.
